PLGA-HYD-PEG-FA，磷脂-腙键-聚乙二醇-叶酸，聚乳酸-羟基乙酸共聚物-腙键-聚乙二醇-叶酸，PLGA-HYD-聚乙二醇-PEG-FA

中文名称：聚乳酸-羟基乙酸共聚物-腙键-聚乙二醇-叶酸

英文名称：PLGA-HYD-PEG-FA

一、定义

PLGA-HYD-PEG-FA（亦称FA-PEG-HYD-PLGA）的每个化学单元承担着明确的功能使命：

PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）：作为可降解骨架单元，提供药物包封空间，并可通过自身水解实现载体最终清除。

HYD（腙键，-NH-N=CH-）：作为智能触发单元，扮演“化学开关”角色，感知环境pH变化并响应断裂。

PEG（聚乙二醇）：作为稳态调节单元，形成亲水屏障，避免载体被免疫系统快速清除，提高生物利用度。

FA（叶酸，维生素B9衍生物）：作为导航识别单元，特异性结合叶酸受体高表达的癌细胞（如卵巢癌、乳腺癌细胞）。

这四种组分通过共价键顺序连接，形成了一个功能串联的精密系统。

二、逐步合成路线与组合机制

该嵌段共聚物的合成通常采用分步偶联策略，关键在于腙键的构建与各段连接顺序。主流制备路径如下：

前体修饰：

PLGA-COOH：将PLGA末端羟基转化为羧基。

NH₂-PEG-FA：将叶酸与氨基封端的PEG（NH₂-PEG-COOH）缩合，得到末端为氨基的PEG-FA。

酰肼活化：将PLGA-COOH与过量的肼（N₂H₄）反应，生成PLGA-HYD-NH₂（末端为酰肼基团）。

关键偶联反应——腙键形成：
此步骤是合成核心。将NH₂-PEG-FA的末端氨基与过量戊二醛等双醛试剂反应，生成醛基化中间体OCH-PEG-FA。随后，在温和酸性条件（pH ~5.0）下，该醛基与PLGA-HYD-NH₂的酰肼基发生特异性缩合，形成腙键（-C=N-N-），从而得到最终产物PLGA-HYD-PEG-FA。该反应条件温和，产率较高，且能保持各功能基团的活性。

纯化与自组装：
合成后产物通过透析或柱色谱纯化。将其溶于有机溶剂（如丙酮），再缓慢滴入水中并移除有机相，即可在水相中自组装形成核壳纳米结构。PLGA链段相互聚集形成疏水内核，PEG链段向外伸展形成亲水冠，FA暴露于最外层，而腙键则位于PLGA核与PEG壳的界面区域。

三、集成功能与设计逻辑

该材料的设计体现了“功能正交集成”的逻辑：各单元功能独立且互补，通过化学键顺序组合产生协同效应。PLGA提供载药与降解基础，PEG提供隐形保护，FA提供导航，而HYD则提供可控解锁机制。合成路线的关键在于：1）确保腙键的pH敏感性不被破坏；2）控制PEG链长以平衡隐形效果与靶头暴露；3）保证最终产物具有明确的两亲性以形成稳定纳米组装体。这种模块化设计允许研究人员根据需求替换靶头（如将FA替换为RGD肽）或响应键（如将HYD替换为二硫键），使其成为一个通用的药物递送平台技术。