CS-PEG-iRGD，壳聚糖-聚乙二醇-环肽iRGD，功能靶向环肽
环肽iRGD（化学名：c(CRGDKGPDC)）是一种由9个氨基酸通过二硫键环化形成的环状多肽，其核心序列包含经典的RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）三肽结构。该材料通过整合素受体（如αvβ3、αvβ5）实现靶向识别，并在肿瘤微环境中被蛋白酶特异性切割，暴露出CendR序列（R/KXXR/K），进而与神经纤毛蛋白-1（NRP-1）结合，穿透肿瘤组织细胞外基质，实现深层靶向递送。其环状结构赋予了分子稳定性与抗酶解能力，二硫键的形成依赖于低浓度溶液环境以减少分子间交联，需通过质谱验证环化效率。
化学属性与分类
环肽iRGD的分子式为C₃₅H₅₇N₁₃O₁₄S₂，平均分子量为948.04 Da，等电点为8.83，在pH=7.0时净电荷为+1.91。其化学分类属于环状靶向肽，兼具线性肽的生物活性与环状结构的稳定性。该材料可通过固相合成法制备，以Fmoc保护的氨基酸为原料，在Rink Amide树脂上依次偶联氨基酸，保留两端半胱氨酸的巯基保护基团（如Trt），脱保护后通过氧化剂（如DMSO或碘）催化形成二硫键环化。其化学修饰灵活性高，可通过羧基、氨基等官能团与聚乙二醇（PEG）、脂质体或荧光分子共价连接，扩展功能应用。
应用领域与功能机制
靶向递送系统
环肽iRGD通过整合素-NRP-1双靶点机制，显著提升药物在肿瘤组织的渗透与滞留。例如，与脂质体或聚合物纳米粒共价连接后，可赋予载体主动靶向能力，促进药物穿越血管内皮细胞进入肿瘤深层。实验显示，iRGD修饰的纳米颗粒在肿瘤模型中的细胞摄取量较未修饰组提升显著，且PEG链段可减少免疫清除，延长循环时间。
生物成像与诊断
通过与荧光分子（如FITC、CY3、CY5）或放射性核素结合，环肽iRGD可用于肿瘤活体成像。近红外荧光染料（如CY7、ICG）标记的iRGD环肽在生物组织中穿透深度大、背景干扰低，适合实时监测肿瘤生长与转移。例如，CY5-iRGD在动物模型中可清晰显示肿瘤边界，为术中导航提供依据。
组织工程与生物材料功能化
在组织工程支架表面修饰iRGD，可改善材料的生物相容性，引导细胞黏附与增殖。例如，iRGD-PLGA复合支架通过整合素结合促进成骨细胞分化，加速骨修复。此外，iRGD与透明质酸或聚乳酸等材料结合，可构建具有靶向功能的生物医用材料。
药物递送优化
环肽iRGD与化疗药物（如5-FU）联用，可通过NRP-1介导的内吞作用增强药物在肿瘤细胞内的浓度。体外实验表明，iRGD（0.3 μmol/mL）与5-FU协同作用可显著抑制胃癌细胞增殖，其效果依赖于NRP-1的表达水平。
分子结构构建与理论研究
环肽iRGD的合成需通过多步反应实现功能整合：首先通过固相合成法构建线性九肽，随后在氧化条件下形成二硫键环化，最后通过纯化技术（如反相HPLC）获得高纯度产物。理论研究表明，iRGD的靶向效率受空间位阻与电荷分布影响。例如，分子动力学模拟显示，当PEG分子量为2000 Da时，iRGD在血清中的非特异性吸附降低显著，且整合素结合活性保持稳定。此外，iRGD的pH响应性机制被用于构建智能释放体系，在肿瘤酸性微环境中，壳聚糖或聚乙二醇的质子化导致材料溶胀，触发药物释放并增强穿透能力。
